CMC薬事（技術書籍S1575）

　

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◎ガイドラインだけでは理解しにくいＣＭＣ薬事の勘所・・・。
　　　スムーズな承認への道筋は経験・日々の情報収集が鍵を握る！本書はその経験や各種情報収集を補う一冊です。

S1575書籍　   　　　　　　　　　～明日から使える！～
三極に対応したＣＭＣ薬事業務マニュアル集

　
　

《販売》企業研修協会　　　　　　　《発行》技術情報協会
　
　

　 ●発刊：２０１０年１０月　●体裁：Ｂ５判（２３５頁/上製本）　●定価：８４，０００円(税・送料込)

　
　

【執筆者（敬称略）】

■武蔵野大学客員教授(元国立医薬品食品衛生研究所)　芦澤 一英　■UBCジャパン（株）　小林 君平 
■Pfizer Inc.　淺原 初木　■東北大学（元　(独)医薬品医療機器総合機構）　浅田 隆太 
■京都大学大学院（元 ＦＤＡ審査官）　川上 浩司　■薬事コンサルタント （元科研製薬(株) ）  大谷 淑郎
　
　

＜内容項目＞

第１章 三極に対応したCMC薬事業務 

第１節　医薬品承認申請の全体像

　1.CTD（国際共通化資料：
　　　　　　　　　　　Common Technical Document）
　2.CTDが開始された背景
　　2.1.CTDガイドラインの適用範囲
　　2.2.CTDの構成
　3.CTD－品質について
　　3.1.CTD－QとQOS
　　3.2.日本と欧米におけるQOSの位置づけの違い
　　3.3.CTD-EとCTD-Q・CTD-Sの関係

第２節　ＮＤＡ申請（ＣＭＣｐａｒｔ）で
　　　　　　　　　　　　　　　　知っておくべきポイント

　1.米国連邦食品医薬品法（FD&C Act）
　2.連邦規則（21CFR）6)
　3.FDAのガイダンス
　4.NDA申請8)　4.1　審査手順　　4.2　NDA申請書

第３節　IND申請（ＣＭＣｐａｒｔ）で
　　　　　　　　　　　　　　　　知っておくべきポイント

　1.IND申請資料
　　(1)治験申請書（Form FDA 1571）
　　(2)目次(Table of contents)
　　(3)序文(lntroductory statement)および
　　(4)臨床開発計画(General investigational plan)
　　(4)治験薬概要書(lnvestigator's brochure)
　　(5)治験実施計画書(Protocol)
　　(6)化学・製造および品質管理に関する資料（CMC）

第４節　ＩＮＤ原薬欄記載のポイント

　1.原薬の概略（General information）
　2.製造者(Manufacturer)
　3.原薬の製造方法(General method of preparation of 
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　the drug substance)
　4.標準品(Reference standards)
　5.原薬の規格および試験方法
　　　　　　　(Acceptance limits and analytical methods)
　6.原薬の包装(Container　closure　system)
　7.原薬の安定性試験(Stability of the drug substance)

第５節　ＩＮＤ製剤欄記載のポイント

　1.製剤の成分・分量
　　　　　　　　(List of all components and 
　　　　　　　　　　　　　　their quantitative　composition)
　2.製造者(Method of manufacturing)
　3.製造方法(Method of manufacturing)
　4.製剤の規格(Specification)および
　　　　　　　　　　　　試験方法(Analytical method)
　5.容器・施栓系(Container closure system)
　6.安定性(Stability)
　7.プラセボ(Placebo)
　8.環境アセスメント分析(Environmental assessments)
　9.IND申請の変更届と年次報告書
　　9.1.IND申請の変更届
　　9.2.年次報告
　　9.3.1ND申請の実施手順とスケジュール

第６節　最新の規制・ガイドラインを踏まえた
　　　　　　　　　　　　　ＣＴＤ原薬欄記載のポイント

　S.1一般情報
　　S.1.1名称
　　S.1.5　構造
　　S.1.3　一般特性
　　　(1)記載内容および
　　　　　　　　　「3.1構造その特性の解明」との関係　
　　　(2) 結晶多形の記載
　S.2製造
　　S.2.1製造業者
　　S.2.2製造方法及びプロセス・コントロール
　　　(1) 製造工程の流れ図
　　　(2) 製造工程中の一連の操作手順
　　　(3) 代替工程　　(4) 再処理/再加工
　　S.2.3　原材料の管理
　　　(1) 各原材料が使用される工程を明示する一覧表
　　　(2) 原材料の品質および管理の一覧表
　　S.2.4　重要工程及び重要中間体の管理
　　　(1) 重要工程
　　　　1) 承認申請書での記載内容
　　　　2) 第2部(2.3.S.2.4)での記載内容
　　　　3) 第3部（3.2.S.2.4）での記載内容
　　　(2) 重要中間体
　　S.2.5　プロセス・バリデーション/プロセス評価
　　S.2.6　製造工程の開発の経緯
　S.3特性
　　S.3.1構造その他の特性の解明
　　　(1) 合成経路
　　　(2) 構造決定
　　　(3) 物理的化学的性質
　　S.3.2　不純物
　　　(1) 記載内容
　　　(2) 不純物にかかわる内容の記載場所
　　　(3) 強制分解試験の結果および分解経路
　　　(4) 不純物のロット分析表
　S.4　原薬の管理
　　S.4.1規格及び試験方法
　　S.4.2　試験方法（分析方法）
　　　＜日本の承認申請で海外薬局方の
　　　　　　　　　一般試験法を利用する場合の留意点＞
　　S.4.3　試験方法（分析方法）のバリデーション
　　　（1）日局収載および調和済みの一般試験法
　　　(2) 室内再現精度
　　S.4.4　ロット分析
　　S.4.5規格及び試験方法の妥当性
　　　(1) 実測値用ロットの明示
　　　(2) 各試験項目の妥当性
　　　(3) 規格に設定しなかった項目
　　　　1) ヒ素試験
　　　　2) 残留溶媒
　S.5　標準品又は標準物質
　　　(1) 原薬標準物質
　　　(2) 類縁物質の標準物質や
　　　　　　　　　　　システム適合性用の標準物質
　S.6　容器及び施栓系（品名、製造業者）
　　　(1) 容器および施栓系の記載
　　　(2) 容器および施栓系の社内管理項目および管理値
　　　(3) 容器および施栓系の適格性
　S.7安定性
　　S.7.1　安定性のまとめ及び結論
　　　(1) 安定性のまとめ　　(2) 結論
　　S.7.2　承認後の安定性試験計画の作成及び実施
　　S.7.3　安定性データ
　　　(1) 強制分解試験
　　　(2) 安定性試験に使用した原薬のロットの明示
　　　(3) 安定性試験のプロトコール　　(4) 試験方法
　　　(5) 安定性試験結果の図示　　(6) 統計解析
　　　(7) 安定性試験の結果の表

第７節　最新の規制・ガイドラインを踏まえた
　　　　　　　　　　　　ＣＴＤ製剤欄記載のポイント

　P.1　剤形及び処方
　　　(1) 剤形　(2) 成分分量　(3) 添付溶解液
　　　(4) 容器および施栓系
　P.2　製剤開発の経緯
　　P.2.1製剤成分
　　　P.2.1.1　原薬
　　　　(1) 原薬と添加剤の配合適正
　　　　(2) 原薬の重要な物理的化学的性質
　　　P.2.1.2　添加剤
　　P.2.2　製剤
　　　P.2.2.1製剤設計
　　　　(1) 製剤設計の要約
　　　　(2) 臨床試験に用いた製剤の処方
　　　　(3) 溶出試験等または生物学的同等性試験結果
　　　　(4) その他の特徴
　　　P.2.2.2過量仕込み
　　　P.2.2.3　物理的化学的及び生物学的性質
　　P.2.3　製造工程の開発の経緯
　　P.2.4　容器及び施栓系
　　P.2.5　微生物学的観点からみた特徴
　　P.2.6　溶解液や使用時の容器/用具との適合性
　P.3製造
　　P.3.1製造者
　　P.3.2　製造処方
　　P.3.3製造工程及びプロセス・コントロール
　　　　(1) 製造工程の流れ図
　　　　(2) 製造工程中の一連の操作手順
　　　　(3) 再処理/再加工　
　　P.3.4　重要工程及び重要中間体の管理
　　　　(1) 重要工程　(2) プロセス・コントロール
　　　　(3) 重要中間体
　　P.3.5　プロセス・バリデーション/プロセス評価
　P.4　添加剤の管理
　　P.4.1 規格及び試験方法
　　P.4.2 試験方法（分析方法）
　　P.4.3 試験方法(分析方法)のバリデーション
　　P.4.4 規格及び試験方法の妥当性
　　P.4.5　ヒトまたは動物起源の添加剤
　　P.4.6　新規添加剤
　P.5　製剤の管理
　　P.5.1　規格および試験方法
　　P.5.2　試験方法(分析方法)
　　P.5.3　試験方法（分析方法）のバリデーション
　　P.5.4　ロット分析
　　P.5.5　不純物の特性
　　P.5.6　規格及び試験方法の妥当性
　P.6　標準品又は標準物質
　P.7 容器及び施栓系
　　(１) 一次包装
　　(2) 二次包装　
　P.8　安定性
　　P.8.1 安定性のまとめ及び結論
　　P.8.2　承認後の安定性試験計画の作成及び実施
　　P.8.3　安定性データ

 		第２章 当局への申請書作成の
　　　　　　　　　　　留意点（CMC part） 

第１節 当局への申請書作成の留意点（CMC part）
　　　　　　　　　～化学薬品～　

　1.承認申請書作成における留意点
　　1.1.承認申請書に良く出てくる照会事項
　2.CTD作成における審査担当側からみた留意点
　　2.1.全体の留意点
　　2.2.審査担当者の着眼点
　3.照会事項からみる適切なCTD作成

第２節 当局への申請書作成の留意点（CMC part）
　　　　　　　　　～生物薬品～

　1.IND審査の手続きの実際
　　1.1.はじめに
　　1.2.Pre-IND制度の利用
　　1.3.Pre-INDの実際
　　1.4.IND申請
　　1.5.IND申請パッケージの準備
　　1.6.IND申請の実際と審査
　　1.7.指摘事項への対応
　　1.8.各種amendmentについて
　2.生物製剤の規格設定と検査方法
　　2.1.生物製剤とフェーズ1cGMP　
　　2.2.抗体医薬
　　2.3.遺伝子医薬・核酸医薬
　　2.4.細胞医薬
　　2.5.癌ワクチン
　　2.6.生物製剤のCMCのまとめ
　3.CMCに関連した生物製剤の非臨床試験の考え方
　　3.1.ICH S6ガイドラインについて
　　3.2.生物製剤の非臨床試験のトピックス
　　3.3.生物製剤のがん原性試験
　　3.4.生物製剤の生殖・発生毒性試験
　4.生物製剤の承認申請
　　4.1.生物製剤の承認申請の考え方
　　4.2.生物製剤の承認とRiskMAP 

第３章 日米欧Drug Master Fileの
　　　　　　　　　　　作成・登録・維持管理 

1.日本版DMFの作成・登録・維持管理
　1.1.DMFの目的・仕組み
　1.2.日本版DMF システムの概要
　1.3.登録の対象
　1.4.登録できる事項
　　1.4.1.医療機器，容器・包装材の取扱い
　　(1)医療機器　(2)容器・包装材
　　1.4.2.プレミックス添加剤の取扱い
　1.5.登録手続きと必要な資料及び留意点
　　1.5.1.登録手続き
　　1.5.2.登録事項
　1.6.登録申請書
　　1.6.1.MF 登録情報と製造販売承認申請書の関係
　　1.6.2.登録申請書等の様式
　　1.6.3.登録申請書の記載について
　1.7.登録申請書添付資料の様式
　1.8.CTD 資料提出のタイミング
　1.9.登録申請書と登録データ（添付資料）の関係
　1.10.登録事項の変更
　　1.10.1.一部変更登録申請/軽微変更届出
　　1.10.2.一部変更登録事項/軽微変更届出事項の識別
　　1.10.3.登録事項の変更に関する各種の取扱い
　1.11.登録の承継
　1.12.DMF 登録申請書作成（の
　　　　　　　　ポイント及び製造方法記載の留意点
　　1.12.1.登録情報の様式等
　　1.12.2.MF 登録申請書作成
　　1.12.3.製造方法欄の記載要領及び
　　　　　　　　　　　製造方法欄の記載の留意事項
　　1.12.4.製造方法欄以外の記載について
　　1.12.5.製造方法等の変更時の取扱い
　　1.12.6.製造方法の記載内容
　　1.12.7.変更登録対象事項/軽微変更届出事項の識別
　　1.12.8.参考資料の添付
　　1.12.9.フローチャートの添付
　　1.12.10.製造方法欄記載に用いる用語の解説
　1.13.規格及び試験方法欄の
　　　　　　　　記載要領と記載表記のポイント
　1.14.登録データ（添付資料）作成の留意点
　　1.14.1.登録データの記載様式及び記載すべき項目
　　1.14.2.登録申請書と登録データの記載内容の関係
　1.15.製造販売承認申請者に開示すべき情報
　1.16.輸入品（外国製造医薬品）のMF 登録
　　1.16.1.法的位置づけ
　　1.16.2.外国製造業者による
　　　　　　　MF 登録申請資料の記載言語
2.米国（FDA）-DMFの作成・登録・維持管理
　2.1.米国DMF制度の概要
　　2.1.1.目的・意義
　　2.1.2.FDA ?DMFシステムの流れ
　2.2.登録の対象（タイプ）
　2.3.登録・利用のタイミング
　2.4.DMFを利用できる申請対象
　2.5.ＤＭＦに関連した法令・規則、ガイダンスの概要
　　2.5.1.ＤＭＦに関連した連邦規則
　　2.5.2.DMFに関連した主たるガイダンスの概要
　2.6.DMFのタイプ
　2.7.DMFの提出
　2.8.TypeⅡ-DMFの内容
　　2.8.1.原薬中間体、原薬、及び
　　　　　　それらの製造に用いられる原料の取扱い
　　2.8.2.製剤の製造、並びに管理に関する情報の取扱い
　2.9.TypeⅢ-DMF（包装材料）の内容
　2.10.TypeⅣ-DMFの内容
　2.11.DMFの様式、編集及び送付
　2.12.DMFを引用するためのFDA宛の承諾書
　2.13.DMFの取扱いと審査方針
　　2.13.1.DMFの取扱いに関する方針　2.13.2.DMFの審査
　2.14.DMFの変更に係る通知義務
　2.15.年次更新
　2.16.代理人の指名
　2.17.Drug Master Files’ ガイダンスに関する重要情報
　2.18.関連規則・ガイダンス
　　2.18.1.参照規則、参照ガイドライン（全般的なもの）
　　2.18.2.DMF作成に参照すべきガイダンス
　　2.18.3.DMFの変更に参照すべきガイダンス
3.EU（欧州）のＤＭＦシステム
　3.1.欧州DMFの目的
　3.2.登録の対象
　3.3.ＤＭＦに関連した法令・規則
　　3.3.1.DMFの法的位置づけ
　　3.3.2.DMFに関連した規則，ガイダンスの概要
　3.4.DMF 登録資料の作成・提出
　　3.4.1.DMF所有者が申請者／承認取得者に
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　提出する書類
　　3.4.2.DMF所有者が担当当局に提出する書類
　3.5.DMF提出資料の取扱い
　　3.5.1.DMFの様式、編集及び作成要領／留意点
　　3.5.2.申請者パートと機密パート
　　3.5.3.参照すべきガイドライン
　3.6.DMFの提出
　　3.6.1.DMF登録手続き／登録手順
　　3.6.2.DMF提出のタイミング及び提出先等
　3.7.DMFの審査
　3.8.DMF所有者の義務
　　3.8.1.登録の維持管理
　　3.8.2.更新／維持における留意事項
　　3.8.3.関連するガイダンス　
　3.9.DMFの販売承認申請書への利用の取扱いと留意点
4.日米欧三極のDMF制度の比較

第４章 委受託製造における留意点 

1.委託製造
　1）受託先のＧＭＰ適合監査
　2）受託先への技術移管
2.品質保証と製品の出荷判定
3.品質保証
4.製品の出荷判定
5.出荷判定と環境管理データの取り扱い
6.出荷判定と環境管理データの
　　　　　　　　　　　異常値の取り扱いについて
7.逸脱管理とFDA警告文書（４８３）についての考察
　(1)空調システム関連　(2)培地充填試験
　(3)無菌環境管理
8.製剤製造（無菌製剤を例にとって）に関わる
　　　　　　　　　　　　　重要事項（EU-GMPから）

第５章 変更管理における留意点 

1.はじめに
2.変更管理について
3.開発段階からNDA承認までの段階において
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　実施される変更
4.承認済みＮＤＡ、ＡＮＤＡ（医薬品）の変更
　4.1.製法変更の影響についての評価
　4.2.メジャーな変更について
　4.3.中程度な変更について
　　4.4.マイナーな変更について
　4.5.複合変更
5.まとめ

第６章 日・米・欧のＧＭＰ比較 

1.概要
　1）日本における治験薬GMP動向の概要
　2）米国規制の概要　3）欧州規制の概要
2.日・米・欧の治験薬製造規制の比較
　1)基本的考え方 　2)出荷管理
　3)治験薬に関する文書
　4)治験薬の製造管理
　5)治験薬の品質管理
　6)バリデーション　7)逸脱の管理
　8)文書及び記録の管理
　9)委託製造　10）変更管理
CMC薬事関連用語（解説）
　
　

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